Entre 1887 y 1890 vivió en París, donde aprendió el francés como primera lengua. Al regresar a la Argentina, los Güiraldes se instalaron en la estancia “La Porteña”, en San Antonio de Areco. A principios del siglo XX comenzó a escribir sus primeros poemas y cuentos con una marcada ambientación campestre.

En 1910 emprendió un largo viaje por Europa y Asia, y posteriormente se instaló en París. En 1912 retornó a la Argentina con la determinación de convertirse en escritor. Sus primeros relatos, publicados en Caras y Caretas, luego formarían parte de Cuentos de muerte y de sangre que, junto a El cencerro de cristal, de verso y prosa, verían la luz en 1915. La recepción de estos dos libros fue realmente escasa. En 1917 apareció Raucho, seguida por Un idilio de estación, novela reeditada como Rosaura en 1922. En 1923 publicó Xaimaca. Por esos años participó activamente en las revistas de vanguardia Proa y Martín Fierro. En 1926, con la publicación de Don Segundo Sombra, se consagró como un autor célebre. A cien años de su primera edición, la novela continúa siendo una de las obras centrales de la literatura argentina.

Falleció el 8 de octubre de 1927, con tan solo 41 años.

La Biblioteca Nacional Mariano Moreno atesora, además de sus libros éditos, un fondo documental con su nombre que consta de carpetas y cuadernos con manuscritos, en su mayor parte autógrafos intervenidos con correcciones y añadidos del autor, consistentes en versiones de los textos que componen El cencerro de cristal, Cuentos de muerte y de sangre, Raucho, Rosaura, Xaimaca y Don Segundo Sombra; así como de artículos literarios y textos en prosa y poesía publicados en las revistas Proa, Martín Fierro, el diario La Nación y otros editados luego su muerte. Asimismo, el fondo incluye un conjunto documental de correspondencia entre Güiraldes y Borges, Victoria Ocampo, Jules Supervielle y Valéry Larbaud.